慢性HBV感染者妊娠期糖尿病对母婴结局的影响

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徐传禄,英昊

上海市第一妇幼保健院

HBV感染是一个全球性的公共卫生问题。据估计,全世界有2.48亿HBV携带者,其中每年约有60万人死于HBV相关的肝病。许多国家已经实施了有效的疫苗接种计划,新的乙型肝炎感染的发病率显着下降,但HBV感染仍然是并发症和死亡的重要原因。妊娠期HBsAg阳性是最常见的妊娠并发症之一,特别是在高发区,中国妊娠期HBsAg阳性率为7.6%,香港为10%,非洲为7%以上。除了已知的母婴垂直传播风险外,怀孕的HBV携带者的状况可能会导致其他严重的不良妊娠结局,如妊娠期糖尿病(GDM),早产,流产,产前或产后出血的风险增加,但不同的研究结果不一致。虽然HBV感染被认为是一种可导致急性肝炎发作和肝炎相关并发症的慢性炎症状态,但是对HBV感染的孕妇造成不良妊娠结局的生理机制尚不完全清楚。

GDM是一种常见的妊娠并发症。如果血糖控制不良对孕妇和胎儿都有不良影响,分娩后发生2型糖尿病和代谢综合征的风险高于正常女性。自2008年以来,国际糖尿病妊娠研究小组修订了GDM的诊断标准。孕妇每天空腹服用75克葡萄糖进行葡萄糖耐量试验。多个参考值被诊断为GDM。由于标准的变化,GDM的发病率从2%增加到6%到20%。 HBV感染可损害肝细胞,肝功能受损常导致糖代谢异常,继发性GDM的风险可能增加。妊娠期HBV感染与妊娠合并会影响肝功能和血糖水平,使病情更复杂,不容忽视。

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1慢性HBV感染与GDM的关系

HBV感染与GDM之间的关系尚未确定。 HBV是一种嗜肝DNA病毒,肝脏在葡萄糖代谢中起关键作用。 HBV感染可能对血糖稳态和胰岛素抵抗有影响。一些研究调查了怀孕期间HBsAg阳性和GDM之间的关系,然而,这些发现是矛盾的。 2007年,老挝等人。在香港进行回顾性研究,首次提出携带HBsAg是GDM的高危因素,风险增加三倍。 2016年,老挝等人。在一项前瞻性研究中证实,204例HBsAg阳性者:> 35岁),超重(BMI> 25 kg /平方公尺)和母亲相关的混杂因素,携带HBV是GDM的独立危险因素[校正风险比( aOR)=1.771,95%置信区间(95%CI):1.009~3.107]。然而,其他一些研究尚未发现亚洲和美国人群在怀孕期间HBV感染与GDM之间存在显着相关性。这些研究中方法学缺乏严谨性(例如,某些研究中对混杂因素缺乏调整,其他研究中样本量不足)可能部分解释了结果的不一致性以及临床特征的多样性(如患者种族)也可能是结果不一致的部分原因。为了解决这个重要的临床问题,Tan等人。在2018年进行了一项荟萃分析,以阐明怀孕期间HBsAg阳性是否与GDM风险增加有关,以及是否可以解释方法学差异和临床差异。这些发现的异质性。在一项对23项队列研究的荟萃分析中,发现HBsAg阳性妊娠的孕妇发生GDM的风险较高(aOR=1.47,95%CI: 1.22~1.76,I ^ 2=62%),在不同的地理位置区域和研究人群的发现是一致的。尽管研究已证实HBV感染与GDM之间存在相关性,但其潜在机制尚不清楚。

2慢性HBV感染导致GDM的潜在机制

2.1肝功能异常影响葡萄糖摄取和利用

对于慢性HBV感染的孕妇,虽然没有临床表现,但大多数患者有不同程度的肝损伤。对于患有慢性HBV感染的孕妇,在怀孕期间可能发生轻度或严重的肝功能障碍甚至肝功能衰竭。因此,对于患有HBV感染的GV孕妇,如果HBV病毒在肝细胞中复制活跃,则可能引起病毒性肝炎。导致肝细胞坏死,从而损害肝功能,肝功能异常影响葡萄糖摄取和利用,最终导致GDM。

2.2胰岛素分泌不足引起的胰腺组织损伤

组织学和胚胎学研究表明,肝脏和胰腺具有相似的胚胎起源和组织结构。 HBV可通过自身免疫反应损伤胰腺组织或直接侵入胰腺组织,导致胰腺功能障碍和相对胰岛素缺乏。一些研究表明慢性HBV感染不会增加GDM的发生率,因为它可能与低水平的HBV复制和较少或没有胰腺组织损伤有关。

2.3全身炎症反应导致妊娠期胰岛素抵抗增加

The pathological origin of GDM is related to insulin resistance, and studies have shown that insulin resistance is present in people with chronic HBV infection. The mechanism of insulin resistance in HBV-infected patients is still unclear. The HBV gene encodes four proteins: polymerase, surface antigen, core antigen, and HBx protein, which may cause hepatic steatosis, inflammation, and HBV-related diseases. Previous studies have suggested that hepatic steatosis and systemic inflammatory response are associated with insulin resistance. HBx protein can cause hepatic steatosis and inflammation, and induce the activation of inflammatory cytokines TNFα, IL-6 and IL-1β associated with fat accumulation, so chronic HBV Infection may be associated with impaired insulin signaling pathways that cause insulin resistance. TNFα and its soluble receptors are found to be elevated in GDM pregnant women, and TNF and its soluble receptor levels are also increased in chronic HBV-infected individuals. Therefore, additional systemic inflammatory responses caused by chronic HBV infection may be the main cause of GDM.

2.4 Excessive iron reserves lead to the occurrence of GDM

Serum ferritin can reflect iron storage in the body and is an effective indicator for determining iron deficiency and overload in the body. In recent years, there have been many studies on the high serum ferritin increasing the incidence of GDM. In the study of Lao et al. 75% of the serum ferritin concentration in HBsAg-negative non-diabetic population was used as the threshold of ferritin, and HBsAg-positive pregnant women were found to have high serum. The proportion of ferritin was significantly higher than that of the negative (38.6% vs 24.3%, P<0.01). It is speculated that excessive iron reserves in HBV-infected patients may be one of the main causes of GDM. The supplement of trace elements during pregnancy, especially the supplement of iron, will lead to oxidative stress damage in the body, which leads to an increase in the incidence of GDM, which needs to be further strengthened and brought to the attention of clinicians.

3 Effect of HBV infection on maternal and fetal outcomes of GDM

xx目前慢性HBV感染合并GDM孕妇妊娠并发症及所分娩新生儿结局和并发症等鲜有报道,血糖控制良好的GDM合并肝功能正常的HBV感染者对妊娠并发症影响较小,少数研究显示,HBV感染合并GDM的各种妊娠并发症发生率明显高于对照组,考虑主要与GDM血糖控制不佳或肝功能异常相关。对于正常生理妊娠,孕妇因妊娠期代谢需求升高,肝脏负荷增强,少部分患者在孕晚期和分娩后有轻度肝损伤,HBV感染合并GDM时,HBV活动对肝脏造成损伤,引发肝脏合成和代谢功能异常,造成肝脏功能障碍,引起各种孕期并发症,在孕期和产后如发生慢性乙行肝炎活动易发展为重症肝炎甚至肝衰竭,严重者甚至并发多脏器衰竭,危及孕产妇生命。一般而言,随着年龄增长,慢性HBV感染者病情进展,反复肝细胞损伤,肝功能异常造成肝脏受损逐渐加重,多数慢性乙型肝炎孕妇HBV DNA量高,肝损伤严重,因而更容易出现胰岛素抵抗和糖代谢异常,妊娠糖尿病发病率增加且血糖难以控制。如果血糖控制不良,对母胎均有极大影响,包括巨大儿,羊水过多,胎儿宫内生长受限,妊娠期高血压(PIH),产后出血,胎膜早破,早产等的发生率将明显增加.GDM和HBV感染均会诱发肝功能异常,而肝功能异常也可影响血糖代谢,两种因素互为因果,可能导致严重孕期和产后并发症。

XX妊高征是妊娠期常见的并发症。最近的研究表明,GDM患者的PIH发病率显着增加,约为无GDM患者的2至3倍。它可能与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关,后者可增强肾钠重吸收。容量的增加是相关的。研究报道,醛固酮的增加与高血压密切相关。当HBV复制活跃时,肝损伤严重,导致肝脏中醛固酮的显着抑制,这可能导致PIH发病率增加。其次,HBV感染可能会引起促炎作用。增加血管内皮细胞损伤,继发于PIH疾病。因此,HBV感染和GDM患者的PIH发病率显着增加; GDM患者羊水过多的发生率是非糖尿病孕妇的10倍,巨大儿的发病率明显高于非糖尿病孕妇。因此,产后子宫收缩乏力在GDM患者中较弱且较软。产道出血在产道裂伤中的发生率大大增加,如慢性HBV感染,肝功能异常可导致凝血因子合成减少,血小板计数和质量改变,部分患者也有不同程度的纤维蛋白溶解,这些因素将进一步增加HBV患有GDM的孕妇产后出血的风险;早产是围产期死亡和新生儿严重并发症的最常见原因。由于宫内生长受限和PIH,GDM女性的医源性早产发生率较高。 GDM孕妇。一项包括22项观察性研究,包括6 141 146名孕妇(3项前瞻性队列研究:1 116 799名孕妇; 15项回顾性队列研究:5 022 513名孕妇; 4项病例对照研究:1834名孕妇荟萃分析得出结论,与没有HBV感染的孕妇相比,慢性HBV感染孕妇的早产风险增加了16%,HBsAg和HBeAg阳性女性的早产风险增加了21%。HBV增加早产风险的原因可能与以下因素有关:孕妇感染HBV,怀孕期间炎症反应增加,尤其是活跃病毒复制的孕妇,促炎细胞因子的表达异常升高例如IL-2,IL-6,IL-10,TNFα等,导致早产和胎膜早破的风险增加;并且HBV在体内的连续复制可能导致母体补体系统的激活,破坏母胎界面的免疫耐受性,从而出现母体对胎儿的免疫攻击增加了早产的风险;此外,如果慢性乙型肝炎的肝功能异常,肝脏会使雌激素失调,体内雌激素的积累容易使子宫平滑肌收缩,增加早产的发生率。因此,对GDM合并HBV感染的患者应给予高度重视,积极预防早产的发生,降低围产儿死亡率和新生儿并发症。此外,慢性HBV感染患者如活动复制,肝功能异常,影响胆汁排泄,易发生胆汁淤积,妊娠期肝内胆汁淤积发生率增加,胎盘绒毛间隙胆汁沉积,可引起胎盘血液循环衰退,胎儿宫内减少血氧供应进一步增加了GDM患者胎儿生长受限,新生儿窒息,死产和宫内窘迫的发生率。这些并发症的发生率取决于患者的病毒载量,肝功能异常和怀孕期间的血糖控制。医务人员需要加强对孕期孕产妇的监督,定期检查,监测肝功能和HBV DNA,必要时进行抗病毒治疗。减少母胎并发症,确保母婴安全。

4 Challenges of HBV-infected women after the implementation of the “Comprehensive Two-Child” policy

In 1992, the Ministry of Health of China incorporated hepatitis B vaccine into planned immunization management, and all newborns were vaccinated against hepatitis B. At present, the rate of chronic HBV infection among adults over 20 years old in China is still high. A considerable part of these populations are Women of gestational age, with the full opening and implementation of the national “two-child” policy, the proportion of pregnant women in the elderly is increasing, and the rate of HBV infection among the second-born pregnant women is very high. A cross-sectional survey based on the national population published in 2016, which included 771 567 rural women aged 20-49 in 292 districts and counties (with a pregnancy plan within 6 months), collecting 767 173 questionnaires and 764 460 In the blood samples, the HBV infection rate of gestational age women was 5.76%, which was lower than the 6.73% of the national epidemiological survey in 2006. However, the current HBV infection rate of pregnant women is still high, which cannot be ignored. The 29-year-old HBsAg positive rate was 5.64%, and the 30-39-year-old HBsAg positive rate was 6.14%. For women with chronic HBV infection, due to long infection time, abnormal incidence of liver function and abnormal liver function, complicated with complications such as severe hepatitis, cirrhosis, and even liver cancer, the proportion of liver protection and antiviral treatment during pregnancy is also More than before the "full two children". All women with gestational age who have chronic HBV infection need to fully evaluate the virus activity and liver damage by serological examination and ultrasonography before pregnancy, strengthen the monitoring of liver function indicators during pregnancy, find problems in time and actively treat them, and be shared by obstetrics and gynecologists and hepatologists. Make medical advice to ensure maternal safety.

xx慢性HBV感染妊娠属高危妊娠,再生育时面临疤痕子宫破裂,胎盘黏连,胎盘植入,产后出血等更多复杂的临床问题,“全面二孩”后的再生育孕妇高龄且伴有肥胖的发生比例较高,其妊娠期糖尿病发生率高达14.63%,对这部分人群要做好血糖的管理,控制血糖平稳及孕期体质量合理增长,减少对母婴健康的危害。

5小结与展望

我国属于慢性HBV感染中流行地区,加强慢性HBV感染合并妊娠期糖尿病孕妇的孕期监督和管理,监测并维持其肝功能基本正常,控制血糖在正常范围内,有助于减少不良妊娠结局,对于病情严重控制不佳者需适时终止妊娠。“全面二孩”政策实施后HBV感染妇女给临床医师带来巨大的挑战,如何加强慢性HBV感染妊娠期母体和新生儿的监控,减少母婴各类并发症仍是医务工作者努力的目标。

引证本文:许传露,应豪。慢性HBV感染者妊娠期糖尿病对母婴结局的影响[J]。临床肝胆病杂志,2019,35(7): 1421-1424。

本文编辑:王莹

公众号编辑:邢翔宇

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